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多巴胺转运体减少严重会怎样

都有的啊。不过主要还是通过被动转运的。
1、被动转运（顺梯度转运）：药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。
　　（1）特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。
　　（2）影扩散速度的因素：
　　①膜两侧的药物浓度差。
　　②药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。
　　2、主动转运：是一种逆浓度（或电位）差的转运。
　　特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。

TargetingAminoAcidTransportinMetastaticCastration-ResistantProstateCancer:EffectsonCellCycle,CellGrowth,andTumorDevelopment
QianWang,JessamyTiffen,CharlesG.Bailey,MelanieL.Lehman,WilliamRitchie,LadanFazli,CynthiaMetierre,Yue(Julie)Feng,EstelleLi,MartinGleave,GrantBuchanan,ColleenC.Nelson,JohnE.J.Rasko,JeffHolst
Correspondenceto:JeffHolst,PhD,OriginsofCancerLaboratory,LockedBag6,Newtown,NSW2042Australia.(e-mail:j.holst@centenary.org.au).
BackgroundL-typeaminoacidtransporters(LATs)uptakeneutralaminoacidsincludingL-leucineintocells,stimulatingmammaliantargetofrapamycincomplex1signalingandproteinsynthesis.LAT1andLAT3areoverexpressedatdifferentstagesofprostatecancer,andtheyareresponsIBLeforincreasingnutrientsandstimulatingcellgrowth.
MethodsWeexaminedLAT3proteinexpressioninhumanprostatecancertissuemicroarrays.LATfunctionwasinhibitedusingaleucineanalog(BCH)inandrogen-dependentand-independentenvironments,withgeneexpressionanalyzedbymicroarray.APC-3xenograftmousemodelwasusedtostudytheeffectsofinhibitingLAT1andLAT3expression.ResultswereanalyzedwiththeMann-WhitneyUorFisherexacttests.Allstatisticaltestsweretwo-sided.
ResultsLAT3proteinwasexpressedatallstagesofprostatecancer,withastatisticallysignificantdecreaseinexpressionafter4–7monthsofneoadjuvanthormonetherapy(4–7monthmean=1.571;95%confidenceinterval=1.155to1.987vs0month=2.098;95%confidenceinterval=1.962to2.235;P=.0187).InhibitionofLATfunctionledtoactivatingtranscriptionfactor4–mediatedupregulationofaminoacidtransportersincludingASCT1,ASCT2,and4F2hc,allofwhichwerealsoregulatedviatheandrogenreceptor.LATinhibitionsuppressedM-phasecellcyclegenesregulatedbyE2Ffamilytranscriptionfactorsincludingcriticalcastration-resistantprostatecancerregulatorygenesUBE2C,CDC20,andCDK1.InsilicoanalysisofBCH-downregulatedgenesshowedthat90.9%arestatisticallysignificantlyupregulatedinmetastaticcastration-resistantprostatecancer.Finally,LAT1orLAT3knockdowninxenograftsinhibitedtumorgrowth,cellcycleprogression,andspontaneousmetastasisinvivo.
ConclusionInhibitionofLATtransportersmayprovideanoveltherapeutictargetinmetastaticcastration-resistantprostatecancer,viasuppressionofmammaliantargetofrapamycincomplex1activityandM-phasecellcyclegenes.
L-typeaminoacidtransporters(LATs)supplycellswithlargeneutralaminoacids,whicharenotonlyrequiredforproteinsynthesisbutalsocontributetovarioussignalingpathways.Intracellularleucinelevelsaresensedbytheleucyl-transferRNAsynthetase,previouslyknowntocatalyzetheadenosinetriphosphate–dependentligationofL-leucinetotransferRNAduringproteinsynthesis(1,2).Leucyl-transferRNAsynthetaseactivatestheRagguanosinetriphosphatasecomplexandbindstoRaptortoactivatemammaliantargetofrapamycincomplex1(mTORC1)signalingonthesurfaceoflysosomes(1–3).Inthiswayleucineisnotonlyanessentialaminoacidbutactsasarate-limitingsignalingmoleculeinthemTORC1pathway.
Incellsdeprivedofaminoacids,thereisanaccumulationofunchargedtransferRNA,whichbindstoandactivatesthegeneralcontrolnonrepressed2(GCN2)kinase.Inturn,GCN2phosphorylatesthetranslationinitiationfactor2α(eIF2α)onserine51,triggeringtranslationalupregulationofactivatingtranscriptionfactor(ATF)4(4).ATF4itselfupregulatestheexpressionofaminoacidtransportersasameansofrestoringintracellularaminoacidlevels(5).Therefore,understandinghowaminoacidtransportersregulateintracellularleucinelevels,andgeneratingnovelinhibitorsofthesetransporters,mayleadtopotentsuppressorsofmTORC1signaling.
ThetwodistinctfamiliesofLATsare1)solutecarrier7(SLC7)members(LAT1/SLC7A5andLAT2/SLC7A8),whichmediateNa+-independentneutralaminoacidexchangeasheterodimerswiththe4F2cell-surfaceantigenheavychain(4F2hc/SLC3A2/CD98)glycoprotein(6,7);and2)SLC43proteins(LAT3/SLC43A1andLAT4/SLC43A2)thatmediateNa+-independentuniportofneutralaminoacids(8,9).AlthoughtheexpressionofeachLATmembervariesdramaticallyindifferenttissues,thesetransportersarecommonlyupregulatedincancer.IncreasedLAT1expressionhasbeendetectedinlungcancer,coloncancer,breastcancer,headandneckcancer,genitalcancers,andsofttissuesarcomas(10–12).WeandothershaveshownthatLAT1andLAT3areoverexpressedinprostatecancer(11–14),withLAT1expressionincreasedinmetastasiscomparedwithprimarycancer(10,12).
WehypothesizedthatinhibitionofLAT1andLAT3mayofferaneffectivetherapeuticapproachforprostatecancer.

1.【转运体】：体外方法表征阿西替尼与人外排及肝摄取转运体之间的作用：处置的影响及药物相互作用
InVitroCharacterizationofAxitinibInteractionswithHumanEffluxandHepaticUptakeTransporters:ImplicationsforDispositionandDrugInteractions.
ReynerEL,etal.(2013)DrugMetabDispos.41(8):1575-83.(IF:3.361)
【摘要】阿西替尼是血管内皮生长因子酪氨酸激酶受体1，2，3的抑制剂。阿西替尼的ATP结合盒转运体(ABC)和溶质转运蛋白(SLC)性质受所选择的蜂窝系统决定。所有的细胞体系试验测定发现，阿西替尼展现高的透膜特性(Papp≥6×10-6cm/s)。主动外排作用首先采用Caco-2细胞观测的；然后选择多药耐药基因1(MDR1)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转染的犬肾传代细胞2(MDCK)进行深入地评估，结果提示除了BCRP之外，阿西替尼还是P-gp的一个弱的底物。在Caco-2细胞实验中发现，阿西替尼对P-gp协调转运体底物地高辛有部分的抑制作用；而在BCRP转染的MDCK细胞实验中发现，阿西替尼对BCRP转运体底物托普乐肯也有部分抑制作用，相应的IC50值分别为3mM和4.4mM。按照当前的法规指南，10mg的阿西替尼不会造成对P-gp及PCRP的药物相互作用。
然而，由于口服给药10mg(服用250mL水)的阿西替尼的浓度是IC50值的十倍，因此认为在胃肠道中该药对P-gp和BCRP有潜在的药物相互作用的风险。但是，通过GastroPlus软件模拟发现，由于阿西替尼的低溶解度会导致其在胃肠道中的浓度较低，因此在胃肠道中产生对P-gp和BCRP底物相互作用的风险也较低。转运阿西替尼至一小量并被悬浮的肝细胞摄取的有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)和OATP1B3转染的人胚肾293(HEK293)细胞，是不受利福平SV抑制的，提示该药物被动渗透占据主导地位。采用小鼠全身放射显影技术，将阿西替尼进行C14标记，结果显示除了脑部组织外，阿西替尼能够快速地在各个组织中吸收和分布。该结果表明阿西替尼的外排转运作用将发生在小鼠的血脑屏障中。
2.【代谢酶】：通过计算机模拟建模的方法研究P-gp和CYP3A4的底物UK-343,664的非线性吸收药动学
InSilicoModelingfortheNonlinearAbsorptionKineticsofUK-343,664:AP-gpandCYP3A4Substrate.
AbuasalBS,BolgerMB,WalkerDK,KaddoumiA.(2012)MolPharm.9:492-504.(IF:4.57)
【摘要】UK-343,664是P-gp和CYP3A4所介导的底物，本文旨在通过该化合物的体外数据和临床前的动物数据去外推在人体的药动行为。另外，该研究通过高级隔室吸收和转运的模型（ACAT）搭建了化合物相应的吸收模型，从而去诠释UK-343,664由于P-gp和CYP3A4所介导引起的非线性吸收、首过效应等多种机制相互作用的药动行为。最后，对模型预测的结果和临床实测的结果进行了对比。在体灌流、异数放大、生理的PBPK方法、体外的代谢数据和适当的体内数据可以被用来分别解释药物在机体内的吸收、分布和代谢行为。GastroPlus可以很好的将以上信息整合起来，便于搭建UK-343,664的生理人体模型，从而机制性的去解释临床口服给予30、100、200、400和800mg的药动行为。CYP3A4的体外Km=465μM（假设17.8%的微粒体结合进行校正）和CYP2C8,2C9,2C19,2D6和3A4（38.9pmol/min/pmol）的Vmax被用来模拟预测肝脏的首过和系统清除率。CYP3A4的体外Km，Vmax和2D6的Vmax被用来模拟预测胃肠道中的首过现象。P-gp的Km和Vmax是通过拟合体内药动行为获取的，并且被用来模拟胃肠道中的外排转运。通过对比虚拟敲除P-gp或胃肠道中代谢酶后UK-343,664的吸收百分数、到达门静脉的吸收量和在胃肠道中被代谢的量，进一步去探讨P-gp和CYP3A4在肠道中所介导的相互作用。通过对比模拟和实测的结果发现在30-800mg的临床给药范围内，计算机辅助的建模和模拟方法可以很好的诠释和表征UK-343,664的体内非线性药动行为。GastroPlus所模拟预测的AUC和Cmax和实测值非常的吻合和接近。该模型可以很好的解释和表征UK-343,664在体内的真实药动行为，并且暗示随着剂量的递增，体内呈现非线性的行为可能归功于外排转运体P-gp和肠道代谢酶所引起的。然而，在该浓度范围内P-gp和酶的饱和并不是重叠的，因此导致的体内药动行为和单纯的随剂量递增AUC增加的情况相比有较大的区别。当低剂量的时候，肠腔内的浓度在P-gp拟合的Km之下，P-gp起到保护作用，进行药物的外排，将导致UK-343,664在胃肠道中被3A4首过的代谢量减少，当高剂量的时候，随着P-gp趋于饱和，UK-343,664在胃肠道中被3A4首过的代谢量增加，最后当给药剂量达到最大时，3A4出现饱和，UK-343,664在胃肠道中被3A4首过的代谢量又开始减少，如此复杂的体外体内外推是生理吸收模型突显其价值和意义的另一个代表力作。
http://www.pharmogo.com/


In-Vitro-Characterization-Axitinib-Interactions-Human-Efflux-Heptaic-Uptake-Transporters.pdf(471.67k)
InSilicoModelingfortheNonlinearAbsorptionKineticsofUK-P-gpandCYP3A4Substrate.pdf(2221.56k)

网上各种版本啊！！！有的说一个是主动运输一个是被动运输，有的说是一样的，有的还扯什么通道蛋白。。。希望哪位学神给个靠谱的解答。。。

1.简单扩散 　　简单扩散称脂溶扩散指外源化物浓度高侧直接穿物膜向浓度低侧进行扩散性转运外源化物通物膜主要式耗能载体 　　扩散速率浓度梯度比其影响素 　　（1）脂溶性：用脂/水配系数表示该系数越越易溶于脂肪转运速率越快 　　（2）解离状态：非解离态极性弱脂溶性容易跨膜扩散弱机酸、机碱解离态或非解离态比例取决于其本身解离数pKa体液pH. 　　2.协助扩散 　　某物质（溶质）通扩散作用跨膜转运需要借助于膜某些特殊蛋白（膜转运蛋白transport protein）帮助式进行溶质扩散称协助扩散 　　膜转运蛋白指细胞膜具物质转运能力蛋白质主要包括通道蛋白（channel protein）载体蛋白（carrie protein均膜束缚蛋白
感觉这样的提问是没有意义的
还是自己找下资料吧

小生这个地方有点乱。特来请教生理大侠。先行谢过。

在人外周血里可以检测生电型的尿酸盐转运子/通道（hUAT）、电中性的尿酸盐/阴离子交换子(hURAT1)、有机阴离子家族成员1、3（hOAT1、hOAT3）吗？用什么方法，不用基因测序

原发性主动转运和继发性主动转运的区别

　　同：均需要转运体蛋白.

　　异：易化扩散顺浓度梯度或电位梯度运输；两种主动运输逆着电化学梯度运输.

　　易化扩散不消耗ATP；原发性主动转运能量来源是直接分解ATP；继发性主动转运的能量来自原发性主动转运所形成的离子浓度梯度,间接利用了ATP.

　　一、原发性主动转运

　　原发性主动转运 （Primary active transport）是由ATP直接供能的逆浓度差的转运方式。Na+-K+-ATP酶（钠泵）是目前研究得最清楚的原发性主动转运。钠泵是镶嵌在膜脂质双分子层中的特殊蛋白质，除具有对Na+、K+的转运功能外，还具有ATP酶的活性，可分解ATP释放能量，用于Na+、K+的主动转运。因此，钠泵是Na+-K+依赖式的ATP酶，其对Na+、K+的主动转运是由其磷酸化和脱磷酸化循环驱动的，是一种消耗钠泵活动时，泵出细胞Na+和泵入细胞K+两个过程是耦连在一起的，生理条件下，每分解一分子ATP，可使3个Na+被泵出胞外，同时2个K+被泵回胞内（右下图）。
　　钠泵由α亚单位（催化亚单位）和β亚单位（调节亚单位）组成。胞内Na+与α亚单位结合时，ATP也与之结合并被水解，释放出ADP，使钠泵磷酸化而构象改变，高亲和K+而低亲和Na+，在细胞外一侧释放Na+而结合K+。当胞外K+与α亚单位结合时，钠泵脱磷酸化，返回到原来的构象，高亲和Na+而低亲和K+，在细胞内一侧释放K+而再一次结合Na+，开始下一个循环。
　　钠泵示意图
　　Na+泵广泛存在于身体各种细胞的细胞膜上，它们在维持细胞内外正常的Na+、K+浓度差中起重要作用，在此过程中消耗的ATP能是人体代谢产能的1/4，其钠泵的生理意义如下：
　　①维持细胞内高K+（是胞内许多代谢反应的必需条件）；
　　②防止细胞内Na+过多（从而防止由胞内高渗引起的细胞肿胀）；
　　③最重要的意义是，钠泵活动建立了一种势能贮备（即细胞内外的Na+、K+浓度差），这是可兴奋细胞兴奋性的基础。
　　除钠泵外，体内还有氢泵、钙泵和碘泵等，均属原发性主动转运。

转录因子一半都结合在被调控基因的promoter区域，你可以做一个chip-seq实验，然后在基因组数据库中定位这些与该转录因子结合的DNA区域，那么这些区域的下游附近的基因就很可能是受该转录因子调控的基因。然后在针对这些疑似基因做转录因子KO之后的该基因mRNA水平检测（realtimePCR）确定是否受其调控。
代谢通路：目前在通路数据库(PATHWAY database) 中代谢通路是建立得最好的，有大约90个参考代谢途径的图形。每个参考代谢途径是一个由酶或EC号组成的网络。

我想先取脑组织，暂时不能做实验，低温保存一段时间后还能做转运体摄取实验吗？

【答案】（1）胞吐 协助扩散（2）增加 促进葡萄糖进入骨骼肌细胞和被利用，降低血糖浓度（3）是（4）先升高后降低【答案解析】试题分析：（1）胰岛素属于大分子物质，是通过胞吐的方式从胰岛B细胞释放到细胞外的。因为骨骼肌细胞上有运输葡萄糖的载体蛋白，葡萄糖是通过协助扩散的方式进入骨骼肌细胞内的。（2）胰岛素有降血糖作用，当血糖浓度上升时，胰岛素分泌增加，引起骨骼肌细胞膜上葡萄糖转运载体的数量增加，促进葡萄糖进入骨骼肌细胞和被利用，降低血糖浓度。（3）胰岛素具有促进血糖合成糖原，促进血糖的氧化分解，促进血糖转化为非糖物质，抑制非糖物质转化为血糖等功能，胰岛素作用的靶细胞主要有肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血细胞、肺脏和肾脏的细胞、睾丸细胞等。(4)健康人进餐后，由于对食物中糖类的消化吸收，使得血糖浓度升高。这时胰岛素分泌量增加，当血糖浓度恢复正常值时，胰岛素分泌量减少。考点：本题考查胰岛素以及血糖调节的有关内容，意在考查考生的理解能力，以及搜集和处理信息能力。